Nata a Troyes, nella regione dell'Aube, Clotilde Hesme ha intrapreso la formazione drammatica al Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique di Parigi, dove ha iniziato a recitare in teatro. Dopo un esordio nel cortometraggio del 1999, è stata notata da Jérôme Bonnel e ha ottenuto il ruolo in Le Chignon d'Olga (2002), proseguendo con parti di supporto in film come Focus e À ce soir.
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